引言

您是否想過，一種曾讓醫(yī)學(xué)界束手無策的病毒，竟能化身精準(zhǔn)的"微型制藥廠"？2月18日《Nature Biotechnology》的最新突破“Sustained in situ protein production and release in the mammalian gut by an engineered bacteriophage”，研究人員成功將噬菌體，這種自然界最古老的病毒殺手，改造成為腸道內(nèi)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)大師。研究團(tuán)隊通過基因工程技術(shù)，讓T4噬菌體在感染大腸桿菌時，像特洛伊木馬般釋放治療性蛋白質(zhì)，成功在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)結(jié)腸炎進(jìn)程、遏制肥胖發(fā)展。這項顛覆性技術(shù)不僅攻克了口服生物制劑（Oral Biologics）難以在消化道存活的世紀(jì)難題，更開創(chuàng)了利用宿主共生菌群作為"活體藥物工廠"的全新治療范式。

傳統(tǒng)口服藥物面臨三重?zé)挭z：胃酸的強(qiáng)腐蝕環(huán)境（pH 1.5-3.5）、腸道蛋白酶的降解風(fēng)暴、以及大分子藥物的吸收壁壘。這使得胰島素、單克隆抗體等生物制劑至今仍需注射給藥，導(dǎo)致患者依從性不足50%。而工程益生菌雖能定點生產(chǎn)藥物，卻常因腸道菌群競爭慘遭淘汰。這項研究另辟蹊徑，將噬菌體改造成"智能藥物載體"：當(dāng)它們感染腸道共生大腸桿菌時，會啟動內(nèi)置的gp22啟動子，在裂解細(xì)菌的瞬間釋放預(yù)先編碼的蛋白質(zhì)藥物。這種"借雞生蛋"的策略，既避開了胃部消化系統(tǒng)的絞殺，又巧妙利用噬菌體與宿主菌的動態(tài)平衡實現(xiàn)持續(xù)給藥。

在結(jié)腸炎小鼠模型中，攜帶絲氨酸蛋白酶抑制劑（Serpin B1a）的工程噬菌體，使炎癥標(biāo)志物中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Neutrophil Elastase）活性驟降68%，同時促進(jìn)抗炎型CD24+中性粒細(xì)胞增殖。更令人驚嘆的是，在飲食誘導(dǎo)的肥胖模型中，表達(dá)細(xì)菌熱休克蛋白ClpB的噬菌體，通過模擬飽腹信號肽α-MSH，使小鼠日均攝食量減少22%，血清炎癥因子IL-23水平降低53%。這些突破不僅驗證了技術(shù)的治療潛力，更揭示了微生物組工程從"菌群調(diào)控"到"分子編程"的范式躍遷。當(dāng)病毒與人類從對抗走向共生，這場靜默的醫(yī)療革命正在重新定義未來藥物的可能性。

當(dāng)病毒成為盟友：顛覆認(rèn)知的醫(yī)療新思路

在我們與致病菌的百年戰(zhàn)爭中，噬菌體（Bacteriophage）——這種專門感染細(xì)菌的病毒，一直被視為潛在的"生物導(dǎo)彈"。但《Nature Biotechnology》最新發(fā)表的研究，為這個古老的抗菌武器賦予了顛覆性的新使命：研究人員成功將T4噬菌體改造成能在哺乳動物腸道內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)治療性蛋白質(zhì)的"微型制藥廠"。

研究團(tuán)隊利用噬菌體感染腸道共生大腸桿菌（Escherichia coli）的特性，通過基因工程使其在細(xì)菌裂解時釋放特定的治療蛋白。在結(jié)腸炎（Colitis）和飲食誘導(dǎo)肥胖（Diet-Induced Obesity, DIO）的小鼠模型中，這種"智能噬菌體"分別實現(xiàn)了炎癥因子抑制和體重控制的雙重突破。這項技術(shù)突破不僅為口服生物制劑（Biologics）的遞送難題提供了創(chuàng)新解決方案，更開啟了利用腸道微生物作為活體藥物工廠的新紀(jì)元。

腸道給藥困境：為什么99%的生物制劑無法口服

傳統(tǒng)口服藥物需要突破三重屏障：

胃酸絞肉機(jī)：胃部pH值低至1.5-3.5，90%的蛋白質(zhì)類藥物在此失活

酶解風(fēng)暴：胰腺分泌的蛋白酶（Protease）可在30分鐘內(nèi)降解胰島素（Insulin）等大分子

吸收瓶頸：分子量超過500 Da的藥物難以穿透腸上皮細(xì)胞

這使得目前獲批的100多種生物制劑中，僅有利那洛肽（Linaclotide）等極少數(shù)能實現(xiàn)口服給藥。研究數(shù)據(jù)顯示，慢性病患者對需每日注射的藥物治療依從性不足50%，嚴(yán)重制約了治療效果。

噬菌體的進(jìn)化：從"細(xì)菌殺手"到"蛋白質(zhì)工廠"

T4噬菌體的改造過程堪稱分子生物學(xué)的精妙設(shè)計：

基因定位：在噬菌體基因組非必需區(qū)域插入外源基因（sfgfp/serpinb1a/clpB）

智能調(diào)控：采用噬菌體特異性啟動子（gp22 promoter），確?；虮磉_(dá)與感染周期同步

裂解釋放：利用噬菌體裂解周期（Lytic Cycle）的自然特性，將治療蛋白釋放至腸道黏膜

實驗數(shù)據(jù)顯示，改造后的T4::sfgfp噬菌體在小鼠腸道黏膜產(chǎn)生的超折疊綠色熒光蛋白（Superfolder GFP）濃度達(dá)到1.5×10? AU/OD，是背景熒光的300倍。這種時空可控的蛋白質(zhì)生產(chǎn)方式，成功規(guī)避了傳統(tǒng)工程菌面臨的定植競爭難題。

炎癥性腸病的精準(zhǔn)打擊：讓噬菌體"馴服"失控的免疫

在潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis）模型中，研究團(tuán)隊展示了令人振奮的結(jié)果：

中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Neutrophil Elastase, NE）活性：T4::serpin組較野生型降低68%（P<0.0001）

結(jié)腸炎病理評分：黏膜厚度增加40%，CD24+抗炎中性粒細(xì)胞比例提升2.3倍

體重變化：在7天葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium, DSS）誘導(dǎo)期，治療組多維持5.2%的體重

這種通過噬菌體遞送絲氨酸蛋白酶抑制劑（Serpin B1a）的策略，不僅中和了過度活躍的NE，更重要的是通過CD24-Siglec信號軸重塑了免疫微環(huán)境。這種"治本"而非"治標(biāo)"的干預(yù)方式，為慢性炎癥疾病提供了全新治療范式。

對抗肥胖的"分子騙局"：腸道里的飽腹感騙局

在飲食誘導(dǎo)肥胖模型中，噬菌體展現(xiàn)了更復(fù)雜的調(diào)控能力：

ClpB蛋白的擬態(tài)魔法：其五氨基酸基序與α-MSH（α-Melanocyte-Stimulating Hormone）同源，激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞MC4R受體

代謝改善：治療組日均攝食量減少22%（2.8g→2.2g），夜間活動量增加37%

炎癥緩解：血清IL-23、IL-1α水平分別下降53%和41%，肝臟脂肪變性面積縮小28%

有趣的是，盡管噬菌體裂解導(dǎo)致大腸桿菌數(shù)量周期性波動，但工程噬菌體在腸道中的存續(xù)時間超過25天。這種持續(xù)的藥物生產(chǎn)能力，突破了傳統(tǒng)益生菌需要每日補(bǔ)充的技術(shù)瓶頸。

安全與平衡：改寫微生物組的"外科手術(shù)刀"

為確保技術(shù)安全性，研究團(tuán)隊進(jìn)行了全方位評估：

血清生化指標(biāo)：治療組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）反較對照組降低18%，提示潛在肝保護(hù)作用

菌群分析：16S測序顯示主要菌群（擬桿菌門/厚壁菌門）比例保持穩(wěn)定（Bray-Curtis相似性>0.82）

耐藥性監(jiān)測：1920個大腸桿菌分離株中未發(fā)現(xiàn)噬菌體抗性突變

這種精準(zhǔn)靶向特定菌株的特性，避免了廣譜抗生素對腸道菌群的"地毯式轟炸"。研究還發(fā)現(xiàn)，噬菌體更易富集在腸道黏液層（Mucosal Lining），這種空間特異性進(jìn)一步降低了脫靶風(fēng)險。

從實驗室到餐桌：未來醫(yī)療的三大想象

這項技術(shù)突破可能催生以下應(yīng)用場景：

慢性病管理：糖尿病患者的腸道持續(xù)分泌GLP-1類似物，取代每周注射

個性化營養(yǎng)：根據(jù)腸道菌群特征定制噬菌體雞尾酒，實現(xiàn)精準(zhǔn)代謝調(diào)控

太空醫(yī)學(xué)：在微重力環(huán)境下維持宇航員腸道穩(wěn)態(tài)，預(yù)防菌群失調(diào)

研究團(tuán)隊正在探索將技術(shù)拓展至人源化crAssphage（一種擬桿菌噬菌體），未來或可實現(xiàn)"一次給藥，終身受益"的治療模式。

我們不是在消滅微生物，而是在教導(dǎo)它們成為我們的制藥伙伴。

微生物組的文藝復(fù)興

該研究標(biāo)志著人類對腸道微生物組的認(rèn)知從"敵人清單"轉(zhuǎn)向"合作伙伴名錄"。當(dāng)噬菌體從單純的抗菌武器進(jìn)化為可編程的生物反應(yīng)器（Bioreactor），我們正站在一個新時代的門檻上——在這里，疾病治療不再是外來化合物與身體的對抗，而是生命系統(tǒng)與生命系統(tǒng)的對話。或許不久的將來，每個人的腸道中都運行著一座精密的"微生物制藥廠"，而這場靜默的醫(yī)療革命，此刻正在我們體內(nèi)悄然啟幕。

參考文獻(xiàn)

Baker, Z.R., Zhang, Y., Zhang, H. et al. Sustained in situ protein production and release in the mammalian gut by an engineered bacteriophage. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02570-7